Declarada su independencia de España, el 28 de noviembre de 1821, los gobernantes de Panamá toman la decisión de unirse voluntariamente a Colombia, por la pertenencia histórica del istmo al Virreinato de Nueva Granada y la admiración por la campaña de Simón Bolívar en América del Sur y su proyecto integracionista al conformarse la Gran Colombia. El istmo pasó a ser un departamento de la Nueva Granada.

 

El Congreso Anfictiónico de junio de 1826, bajo el ideal de Simón Bolívar, reúne en la ciudad de Panamá a representantes de los nuevos países del continente americano como Argentina, Bolivia, Brasil, Centroamérica, EE. UU., la Gran Colombia, Chile, México y Perú, como una confederación en defensa del continente contra posibles acciones de la Liga de la Santa Alianza conformada por las potencias europeas y sus reclamaciones de territorios perdidos en América.

 

En 1830 ocurre un movimiento que intentó la separación de Panamá de la Gran Colombia, la cual atravesaba por un caos político debido a que Venezuela y Ecuador tomaron la decisión de separase de la confederación, el general Antonio José de Sucre había sido asesinado y Bolívar desistió del gobierno. El general José Domingo Espinar, Comandante Militar del Istmo, declara la separación de Panamá el 26 de septiembre de 1830, al no estar de acuerdo con la inestabilidad del gobierno de Joaquín Mosquera, sucesor de Bolívar. Espinar le ofrece a Bolívar el gobierno del Istmo, para que luchara por la adhesión de los demás países de la confederación, sin embargo Bolívar se encontraba enfermo y declina el ofrecimiento, pidiéndole a Espinar que reintegrara el Istmo de nuevo a la Gran Colombia. Panamá fue reintegrada a la confederación el 11 de diciembre de 1830, demostrando la posibilidad de ser una nación independiente de la Gran Colombia.

 

El general Fábrega no apoyaba la decisión de reintegro del istmo por parte de Espinar y se marcha hacia Veraguas, dejando a cargo del control militar de la ciudad de Panamá al coronel Juan Eligio Alzuru. Los enemigos de Espinar convencen a Alzuru de aprisionarlo y enviarlo al destierro. Con la idea de proclamarse dictador, Alzuru busca apoyo en el pueblo panameño y su sentido nacionalista, dando como resultado la Segunda Separación de Panamá de Colombia el 9 de julio de 1831. Alzuru se convirtió en un dictador y pierde el apoyo de la población panameña. La llegada al istmo del Coronel Tomás Herrera, en cooperación con Fábrega y demás panameños ilustres, Alzuru es apresado y fusilado. Meses después, la nación del istmo se vuelve a unir a Colombia. pero la falta del liderazgo de Simón Bolívar, deja ver entre los panameños que formar parte de la República de la Nueva Granada era innecesario, naciendo así sociedades y partidos con ideales separatistas en Panamá.

 

La guerra granadina de 1839 al mando de general José María Obando, quien 10 años atrás asesinara a Sucre, lanzó a la región a un conflicto armado, al cual los habitantes del istmo se sentían ajenos y preferían evitar. Desistiendo de entrar a la guerra, se creó una junta popular reunida en la ciudad de Panamá el 18 de noviembre de 1840, para declarar la separación de Panamá de Colombia por tercera vez, bajo el nombre del Estado del Istmo. Encabezado por el Coronel Tomás Herrera, se redacta la primera constitución panameña, se organiza la economía y las instituciones políticas de la nación. Costa Rica y EE. UU. reconocieron al nuevo país. Tras meses de negociación el gobierno de Bogotá logra convencer al Coronel Herrera de reintegrar al istmo bajo el acuerdo de no emprender castigo contra los secesionistas istmeños. Haciendo caso omiso a lo acordado, una vez reintegrado el istmo, el Coronel Herrera es desterrado y borrado del escalafón militar.

 

Al reintegrarse el istmo de Panamá a la Nueva Granada en 1841, las autoridades neogranadinas contemplaron la idea de negociar con el Reino Unido, Francia y EE. UU., garantías para que la Nueva Granada mantuviera el control y soberanía sobre el Istmo de Panamá y sus habitantes. Con ese propósito, el Ministro de Relaciones Exteriores de la Nueva Granada, Manuel María Mallarino y el encargado de los negocios estadounidenses Benjamin Bidlack, firman el 12 de diciembre de 1846 el tratado Mallarino-Bidlack, en donde la Nueva Granada le solicitaba a EE. UU. que le garantizara la posesión y soberanía del Istmo de Panamá, ofreciéndole a cambio ventajas para el transporte a través del territorio panameño de sus mercancías, correos y pasajeros. Asimismo, los Estados Unidos se compromete a garantizar la neutralidad del istmo y el libre tránsito entre los océanos Pacífico y Atlántico, produciéndose la entrada del ejército estadounidense en territorio panameño y abriendo la puerta al intervencionismo en Panamá. Con este tratado se inician formalmente las relaciones entre Panamá y los Estados Unidos, trayendo como consecuencia un retraso de la separación del Istmo de Panamá de la Nueva Granada, al impedir movimientos de emancipación durante la segunda mitad del siglo XIX.

En 1850 el general José Domingo Espinar y E. A. Teller, editor del periódico "Panama Echo", llevan a cabo una revolución la madrugada del 29 de septiembre, que termina con la Cuarta Separación de Panamá de Colombia. Obaldía, gobernador del Istmo, no estaba de acuerdo con esta separación ya que veía al istmo todavía no preparado para asumir el control de su destino, convenciendo de desistir y reintegrar nuevamente al istmo.

 

La fiebre del oro en California, produjo la migración de viajeros de todo el mundo por diversas rutas, convirtiendo a Panamá como la vía más corta y factible entre el este y el oeste del continente americano, haciendo retomar la idea de la construcción de vías de comunicación como canales y ferrocarriles para el paso de mercancías y pasajeros. Los derechos para la construcción y administración de la obra por parte de los Estados Unidos en territorio panameño fueron negociados por el gobierno de Bogotá a través del Convenio Paredes-Stephens. El 28 de enero de 1855 se inaugura el ferrocarril de Panamá por parte del presidente de la Nueva Granada, el panameño José de Obaldía, como una de las obras de ingeniería más importantes de esa época que atravesaba el istmo, y convirtiendo a la ciudad de Panamá en la primera gran metrópoli que tuvo Colombia. Bajo el liderazgo de William J. Aspinwall, John L. Stephens y James L. Baldwin, se completa la construcción del ferrocarril, demostrando un gran valor y resistencia a los intensos trabajos y lucha contra las enfermedades.

 

Justo Arosemena, estadista elegido representante del Istmo ante el Congreso Granandino, considerado el principal teórico de la nacionalidad panameña, logró el 27 de febrero de 1855 que se incorporase a la constitución, por medio de un Acto Legislativo, la creación del Estado Federal de Panamá.

 

El 15 de abril de 1856 ocurrió una serie de hechos violentos entre panameños y estadounidenses conocidos como el incidente de la "tajada de sandía". El estadounidense Jack Olivier, decide comprarle al panameño José Manuel Luna una tajada de sandía, la cual se comió y por la que se negó a pagar un real o 5 centavos de dólar. Esto generó una discusión que finalizó cuando Olivier saca un arma y dispara, escapando luego del lugar. Esto provocó una pelea entre panameños y estadounidenses, donde se termina por incendiar las instalaciones del ferrocarril, provocando que los soldados estadounidenses reprimieran a la población panameña, con un saldo de 16 muertos estadounidenses y 2 muertos panameños. El gobierno de Estados Unidos acusó a la policía de Nueva Granada de haberse puesto de parte de los panameños y permitirles asaltar y saquear propiedades estadounidenses, indicando la incapacidad de mantener el orden y suministrar protección adecuada para el tránsito estadounidense por Panamá.

 

El 19 de septiembre de ese año, el ejército estadounidense desembarca un destacamento militar para la protección de la estación de ferrocarril y restablecer el orden en la ciudad de Panamá. Esta ocupación es considerada el primer caso de intervención armada en Panamá por parte del gobierno estadounidense, con el motivo de garantizar la neutralidad y el libre tránsito a través del istmo. El 10 de septiembre de 1857 el gobierno neogranadino acepta su culpabilidad y firma el Tratado Herrán-Cass, pagando una indemnización de US$ 412.394 (dólares estadounidenses en oro), por los daños causados por los panameños.

 

Mediante la Constitución Política de Colombia de 1863, Panamá se convirtió en Estado Soberano bajo el esquema que constituyó a los Estados Unidos de Colombia en una nación federalista.

 

El 5 de julio de 1874 se funda la Compagnie Universelle du Canal Interocéanique por parte del conde De Lesseps, con el propósito de construir un canal a nivel por Panamá. Los franceses iniciaron los trabajos en enero de 1881, pero los grandes gastos y el poco control existente, sumado al desconocimiento de la forma de transmisión de enfermedades en la región como la fiebre amarilla y la malaria se convirtieron en el principal obstáculo para la construcción del canal. Entre los trabajadores altamente calificados que llegaron al istmo para la construcción del canal por parte de Francia se encontraba el ingeniero francés Phillipe Bunau-Varilla, graduado de la École Polytechnique y de la École de Ponts et Chaussées, que a la edad de 27 años es designado Jefe Interino de la Compañía del Canal.

 

La Compagnie Universelle du Canal de Panama fue intervenida y liquidada el 15 de septiembre de 1889. Como causas probables para explicar el fracaso se indican una mala administración, corrupción, alta mortalidad por enfermedades tropicales y la no aceptación por parte del Conde de Lesseps de no cambiar el proyecto de canal a nivel por uno de esclusas, como alternativa y recomendación de ingeniería para poder concluir la obra. En esfuerzos desesperados por salvar los dineros de la compañía, se autoriza a vender activos y derechos en el istmo a los Estados Unidos, por parte de Bunau-Varilla. La aventura francesa en el istmo duró diez años a un costo aproximado de 1.400 millones de francos y una pérdida de vidas humanas cercana a los 20.000 muertos.

 

Con la Constitución Política de Colombia de 1886, Panamá se convirtió en departamento de la República de Colombia, sometido a la autoridad directa del Gobierno, y administrado con arreglo a leyes especiales. Entre 1899 y 1902 se desata la Guerra de los Mil Días entre liberales y conservadores, convirtiendo al istmo en un sangriento campo de batalla donde muere gran parte de la juventud panameña, como lo reflejan las batallas del puente de Calidonia en julio de 1900 y la de Aguadulce en febrero de 1901. El 22 de noviembre de 1902 conservadores y liberales firmaron en el barco de guerra estadounidense "Wisconsin", el pacto llamado la "Paz del Wisconsin", donde se da por terminado el conflicto. En noviembre de 1902 es capturado Victoriano Lorenzo, con el argumento de que no compartía el acuerdo de paz y que tomaría de nuevo las armas. El gobierno colombiano, temeroso de que el guerrillero panameño fuera puesto en libertad decide condenarlo a muerte presentándolo como un delincuente común. El 15 de mayo de 1903 es ejecutado en la ciudad de Panamá el caudillo liberal Victoriano Lorenzo. Su cadáver nunca fue entregado a sus familiares y amigos.